Το Αγκίστρι μαζί με την Αίγινα και τα γύρω νησιά αποτέλεσαν το Βασίλειο της Αίγινας του μυθικού Βασιλιά Αιακού.

Κατά τον Ομηρο και τον Πλήνιο, το Αγκίστρι είχε την ονομασία Κεκρυφάλεια, που σημαίνει "στολισμένη κεφαλή" και εμφανίζεται σαν σύμμαχος της Αίγινας στον Τρωϊκό Πόλεμο.

Η ονομασία "Αγκίστρι" αποδόθηκε στο νησί, γιατί εξ' αιτίας του φυσικού του κάλλους γοήτευε τους ταξιδιώτες, πολλούς από τους οποίους "αγκίστρωνε" και έμεναν για πάντα στο νησί.

Άλλοι ιστορικοί που αναφέρονται στο νησί, στα συγγράματά τους, είναι ο Θουκυδίδης και ο Διόδωρος.

Το μεγαλύτερο αρχαιολογικό ενδιαφέρον παρουσιάζουν η Απόνησος, η Μεγαρίτισσα και το Κοντάρι.

Σε όλη την δυτική ακτή του νησιού υπάρχουν, λίγο πιο κάτω από την επιφάνεια της θάλασσας, βυθισμένες αρχαιότητες, ενώ διάφορα αρχαιολογικά ευρήματα υπάρχουν στο Μεγαλοχώρι, στο Πνευματικό κέντρο. Τα ευρήματα αυτά φανερώνουν ότι το νησί πρωτοκατοικήθηκε τουλάχιστον από τον 5ο π.Χ. αιώνα.

Το νησί έχει διαπιστωθεί ότι κατοικείται από την πρωτοελλαδική μέχρι και την ελληνιστική εποχή. Αργότερα περιέρχεται στους Ρωμαίους και στους Βυζαντινούς. Με την πτώση του Βυζαντίου, μαζί με την υπόλοιπη Ελλάδα, γίνεται τμήμα της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας.

Γενικά για την ιστορία του νησιού δεν έχουμε πολλές μαρτυρίες από τους ιστορικούς. Κατά καιρούς, στην νεότερη ιστορία του, το Αγκίστρι δέχτηκε πολλούς αποίκους από τις απένατι ακτές της Πελοποννήσου, κυρίως Αρβανίτες, γύρω στοn 14ο αι. μ.Χ.

Έτσι, ακόμα και σήμερα, μερικές ηλικιωμένες γυναίκες φορούν φούστες διακοσμημένες με συρίτια, κίτρινα μαντήλια και μιλούν Αρβανίτικα.

Στο τέλος του 17ου αιώνα οι κάτοικοι εγκατέλειψαν το νησί, λόγω των συχνών επιδρομών των πειρατών.

Το 1821 το νησί κατοικήθηκε πάλι από μικρό πληθυσμό ατόμων και το 1835 δημιουργήθηκε η πρώτη Κοινότητα του Αγκιστρίου με Βασιλικό Διάταγμα. Κατά την απογραφή που έγινε τότε, αναφέρθηκαν 248 κάτοικοι και σε λίγα χρόνια διπλασιάζει τον πληθυσμό του.

Η Κοινότητα διατηρήθηκε μέχρι την 31 Δεκεμβρίου 2010. Στη συνέχεια συστάθηκε ο Δήμος του Αγκιστρίου με το πρόγραμμα Καλλικράτης την 1η Ιανουαρίου του 2011, που περιλαμβάνει το Αγκίστρι και τις γύρω νησίδες.

Το 2011 αναγνωρίζεται ως "πράσινο νησί" από τη Νομαρχία Πειραιά και το Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο.

Μέχρι το 1940 ο πληθυσμός του νησιού διατηρήθηκε λιγοστός. Μετά το 1940, άρχισε να αυξάνεται και σήμερα έχει πάνω από 1.000 κατοίκους, οι οποίοι τους καλοκαιρινούς μήνες πλησιάζουν τους 5.000.

Μέχρι το 1960 η συγκοινωνία γινόταν με καϊκια που ερχόντουσαν από την Αίγινα. Το 1960 το νησί συνδέθηκε απ' ευθείας με τον Πειραιά και το 1973 ηλεκτροδοτήθηκε.

Την 1η Σεπτεμβρίου 2006 έγιναν τα εγκαίνια του νέου λιμανιού στο Μεγαλοχώρι. Το νέο λιμάνι κατασκευάστηκε για την αποσυμφόρηση του κεντρικού λιμανιού της Σκάλας και για την γενικότερη αναβάθμιση του τουρισμού στο νησί.

Τα ιπτάμενα δελφίνια της ακτοπλοϊκής σύνδεσης με Πειραιά σήμερα προσεγγίζουν το νέο λιμάνι στο Μεγαλοχώρι, ενώ τα ferry boat στο λιμάνι της Σκάλας.